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Sep 10, 2023

Evolução intrahost sequencial e transmissão progressiva de SARS

Volume de comunicações da natureza

Nature Communications volume 14, Número do artigo: 3235 (2023) Citar este artigo

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Infecções persistentes por coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) foram relatadas em indivíduos imunocomprometidos e pessoas submetidas a tratamentos imunomoduladores. Embora a evolução intra-hospedeiro tenha sido documentada, faltam evidências diretas de transmissão subsequente e adaptação gradual contínua. Aqui, descrevemos infecções persistentes sequenciais por SARS-CoV-2 em três indivíduos que levaram ao surgimento, transmissão direta e evolução contínua de uma nova sublinhagem Omicron, BA.1.23, durante um período de oito meses. A variante BA.1.23 transmitida inicialmente codificava sete substituições de aminoácidos adicionais dentro da proteína spike (E96D, R346T, L455W, K458M, A484V, H681R, A688V) e exibia resistência substancial à neutralização por soros de BA.1 reforçado e/ou Omicron participantes do estudo infectados. A subsequente replicação contínua de BA.1.23 resultou em substituições adicionais na proteína spike (S254F, N448S, F456L, M458K, F981L, S982L), bem como em cinco outras proteínas virais. Nossas descobertas demonstram não apenas que a linhagem Omicron BA.1 pode divergir ainda mais de seu genoma já excepcionalmente mutado, mas também que pacientes com infecções persistentes podem transmitir essas variantes virais. Portanto, há uma necessidade urgente de implementar estratégias para prevenir a replicação prolongada do SARS-CoV-2 e limitar a disseminação de novas variantes resistentes à neutralização em pacientes vulneráveis.

A paisagem genômica do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) foi moldada pelo surgimento de variantes de preocupação antigenicamente diversas (VOC)1. Essas variantes virais carregam mutações que as tornam mais transmissíveis, mais fusogênicas e/ou permitem escapar não apenas da infecção, mas também da imunidade induzida pela vacina2,3,4. Algumas variantes, como os VOCs Omicron, que varreram o mundo a partir de novembro de 2021, também apresentam resistência parcial ou total a tratamentos monoclonais terapêuticos ou profiláticos5. Nos últimos 14 meses, sublinhagens Omicron com números crescentes de mutações no pico continuaram a surgir (por exemplo, BA.2, BA.4/5, XBB.1, XBB.1.5), apresentando grandes desafios para a contenção de SARS- Propagação do CoV-2. Isso forneceu a justificativa para a formulação de vacinas de reforço bivalentes SARS-CoV-2 que incluem um pico Omicron BA.1 ou BA.5, além do pico ancestral.

A maioria dos pacientes com doença de coronavírus 2019 (COVID-19) elimina o vírus após a resolução da infecção aguda. No entanto, a replicação contínua do SARS-CoV-2 foi documentada em um subconjunto de indivíduos imunocomprometidos. Nesses casos de infecção crônica, observou-se recuperação do vírus infeccioso ao longo de vários meses e aquisição gradual de mutações em spike, apontando para seleção positiva6,7,8,9,10,11,12,13. Especula-se que a evolução viral intra-hospedeira prolongada desempenhou um papel no surgimento de vários VOCs SARS-CoV-2, como Alpha e Omicron14,15, mas faltam evidências claras de transmissões diretas de variantes mutantes de casos de infecção crônica.

Descrevemos aqui um caso primário de infecção persistente por SARS-CoV-2 Omicron BA.1 marcada pela evolução intra-hospedeiro de uma variante (Omicron BA.1.23) que codifica sete substituições de aminoácidos adicionais na proteína spike Omicron BA.1 já antigenicamente distinta, e que resultou em pelo menos mais cinco casos de infecção por Omicron BA.1.23. Infecções persistentes documentadas em dois desses casos (uma com duração de quatro semanas e a outra de mais de quatro meses) foram associadas à evolução contínua de BA.1.23 e à aquisição de mutações adicionais dentro e fora do pico. Embora as variantes que evoluíram nos casos de infecção persistente durante o período cumulativo de oito meses revelem constelações únicas de mutações em cada uma, elas também apontam fortemente para a evolução viral convergente com outras linhagens SARS-CoV-2 co-circulantes. Notavelmente, a maioria das alterações de aminoácidos ocorreu em posições conhecidas por conferir escape imune16,17 ou fusogenicidade viral alterada18,19,20. Algumas das mutações de escape em BA.1.23 também surgiram em linhagens Omicron posteriores, como BA.2.75.2. No geral, nossos resultados indicam que a replicação viral persistente no contexto de respostas imunes abaixo do ideal é um importante fator de diversificação do SARS-CoV-2.