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Sep 14, 2023

Déficit de aminoácidos afeta o desenvolvimento perinatal do cérebro do camundongo, levando à microcefalia e comportamentos de autismo

Crédito: Kateryna Kon/Science Photo Library/Getty Images Um estudo em ratos por

Crédito: Kateryna Kon/Science Photo Library/Getty Images

Um estudo em ratos por pesquisadores do Instituto de Ciência e Tecnologia da Áustria (ISTA) identificou um grupo de aminoácidos que desempenham um papel fundamental durante certas fases do desenvolvimento do cérebro. Em colaboração com cientistas de várias universidades vienenses, Gaia Novarino, PhD, e sua equipe no ISTA demonstraram que a privação de células nervosas desses aminoácidos leva a efeitos graves após o nascimento. Os animais afetados desenvolveram microcefalia – uma redução no tamanho do cérebro – que persistiu na idade adulta, eventualmente causando mudanças comportamentais de longo prazo semelhantes às observadas nos transtornos do espectro do autismo (ASD).

Os pesquisadores relataram seu trabalho na Cell, um artigo intitulado "Grandes níveis de aminoácidos neutros ajustam a excitabilidade e sobrevivência neuronal perinatal", no qual concluíram que seus resultados "... gene associado com a regulação da atividade neuronal para garantir o desenvolvimento adequado do cérebro. Alterar esses processos durante uma janela de tempo limitada, mas crítica, resulta em defeitos permanentes no circuito cortical."

O desenvolvimento do cérebro consiste em uma sequência de etapas coordenadas, que são instruídas principalmente por nossos genes. Durante essas etapas, o posicionamento e a funcionalidade adequados das células nervosas no cérebro são críticos. Neurônios não funcionais ou posicionados incorretamente podem levar a consequências neuropatológicas graves.

As mutações nos genes que coordenam este programa estão frequentemente ligadas a distúrbios do neurodesenvolvimento. Mas enquanto estressores como escassez de nutrientes ou desnutrição também podem influenciar o desenvolvimento do cérebro, muito pouco se sabe sobre a importância de nutrientes específicos e o papel do metabolismo durante o desenvolvimento do cérebro. Os autores escreveram: "Na verdade, pouco se sabe sobre o programa metabólico que se desenvolve durante o desenvolvimento do cérebro e as dependências específicas de nutrientes que isso acarreta...

Os metabólitos são produzidos ou usados ​​quando decompomos os alimentos e alimentamos nossos corpos. Um conjunto desses metabólitos – grandes aminoácidos neutros (LNAAs) – chamou a atenção dos cientistas. A maioria dos LNAAs são aminoácidos essenciais que o corpo não consegue sintetizar por conta própria e, portanto, devem ser absorvidos por meio dos alimentos. No entanto, a equipe observou: "... permanece amplamente desconhecido se e como o nível desses aminoácidos (AAs) muda ao longo do tempo no cérebro e como as flutuações em sua quantidade podem influenciar o curso do neurodesenvolvimento".

O grupo de Novarino já havia identificado uma nova forma de autismo causada quando os pacientes não conseguiam transferir LNAAs para o cérebro devido a um defeito genético em um gene chamado SLC7A5, que codifica o transportador LNAA LAT1. Esta possível ligação despertou seu interesse em uma investigação mais aprofundada. "Ficamos realmente interessados ​​no papel dos aminoácidos no desenvolvimento do cérebro", disse a primeira autora e doutoranda Lisa Knaus.

A equipe realizou perfis metabolômicos para estudar os estados metabólicos do córtex cerebral em diferentes estágios de desenvolvimento e descobriu que, em um estágio específico do desenvolvimento, o prosencéfalo demonstrou “uma dependência aumentada de LNAAs”. Knaus disse que, ao verificar os níveis de metabólitos ao longo do desenvolvimento do cérebro, eles pareciam especialmente importantes para o período de neurodesenvolvimento após o nascimento”.

Em seguida, os pesquisadores criaram camundongos nos quais o gene murino Slc7a5 foi eliminado em células neurais e compararam esses animais com camundongos saudáveis ​​para avaliar se o esgotamento genético leva a uma mudança nos traços característicos. Eles descobriram que durante os estágios embrionários, a formação do cérebro parecia ser normal nos animais knockout do gene Slc7a5. No entanto, logo após o nascimento, as células nervosas desses animais começaram a ser afetadas pelos baixos níveis de LNAAs. Durante esse período, os camundongos mutantes desenvolveram microcefalia devido a uma redução na espessura do córtex – a camada externa do cérebro – quando comparados a camundongos saudáveis.