blog

Jul 30, 2023

Cílios

Relatórios Científicos volume 13,

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 8205 (2023) Citar este artigo

396 acessos

1 Altmétrica

Detalhes das métricas

Os cílios primários são organelas conservadas que integram pistas extracelulares em sinais intracelulares e são essenciais para diversos processos, incluindo desenvolvimento celular e respostas de reparo. Déficits na função ciliar causam doenças humanas multissistêmicas conhecidas como ciliopatias. No olho, a atrofia do epitélio pigmentar da retina (EPR) é uma característica comum de muitas ciliopatias. No entanto, os papéis dos cílios do EPR in vivo permanecem pouco compreendidos. Neste estudo, primeiro descobrimos que as células RPE de camundongo formam cílios primários apenas temporariamente. Em seguida, examinamos o RPE no modelo de camundongo da Síndrome de Bardet-Biedl 4 (BBS4), uma ciliopatia associada à degeneração da retina em humanos, e descobrimos que a ciliação nas células RPE mutantes do BBS4 é interrompida no início do desenvolvimento. Em seguida, usando um modelo de lesão induzida por laser in vivo, descobrimos que os cílios primários no EPR se remontam em resposta à lesão do laser durante a cicatrização da ferida do EPR e depois se desmontam rapidamente após a conclusão do reparo. Finalmente, demonstramos que a depleção específica de RPE de cílios primários em um modelo de camundongo condicional de perda de cílios promoveu a cicatrização de feridas e aumentou a proliferação celular. Em resumo, nossos dados sugerem que os cílios do EPR contribuem tanto para o desenvolvimento quanto para o reparo da retina e fornecem informações sobre potenciais alvos terapêuticos para doenças degenerativas do EPR mais comuns.

O epitélio pigmentar da retina (EPR) é uma monocamada polarizada de células essenciais para o desenvolvimento de fotorreceptores e função visual porque sua interação com os fotorreceptores é crítica para a manutenção da retina. Consequentemente, a disfunção do EPR está relacionada a muitas doenças, incluindo a degeneração macular1,2,3,4,5. A degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é uma das principais causas de cegueira irreversível na população idosa6,7,8. Apesar dos avanços consideráveis ​​no tratamento da DMRI úmida, não existem estratégias efetivas para o tratamento da DMRI seca, que abrange 90% de todos os casos diagnosticados9,10,11. A perda de EPR é postulada como uma das principais causas de DMRI12,13,14,15. Compreender o potencial de regeneração endógena do EPR pode revelar novas estratégias terapêuticas potenciais para doenças como a DMRI seca16,17,18,19.

O cílio primário é uma estrutura solitária baseada em microtúbulos presente em quase todos os tipos de células de mamíferos pós-mitóticas20,21,22,23,24,25,26. Este pequeno apêndice celular pode detectar mudanças no ambiente externo e traduzir essas pistas em cascatas de sinalização intracelular. Por serem essenciais para a embriogênese normal, a ruptura dos cílios primários causa malformações do desenvolvimento em quase todos os sistemas orgânicos20,27,28,29,30,31,32. Os cílios primários também desempenham papéis importantes em processos pós-desenvolvimento, como proliferação celular e reparo de feridas20,33,34,35,36,37,38,39. Mutações em genes necessários para a formação e função dos cílios causam um espectro de doenças humanas, coletivamente denominadas ciliopatias, que se apresentam como distúrbios clínicos, como doença renal policística, obesidade, degeneração da retina e atrofia do EPR40,41,42,43,44,45. O IFT88 faz parte do complexo de transporte intraflagelar necessário para a ciliogênese46. A ciliopatia prototípica da síndrome de Bardet-Biedl (BBS) resulta de mutações nos genes da BBS. Produtos para vários genes BBS para o BBSome, um importante complexo proteico multimérico crítico para regular a composição de sinalização do compartimento ciliar47,48,49,50,51,52. O membro BBSome, BBS4, desempenha múltiplos papéis na proliferação celular e manutenção dos cílios53,54.

Evidências crescentes apóiam o papel dos cílios na coordenação da proliferação e migração celular que, quando disfuncionais, podem levar a defeitos na cicatrização de feridas33,34,37,55,56,57,58,59. Como o cílio aponta na direção migratória, acredita-se que os cílios primários possam participar dos processos cíclicos na migração celular direcional durante o reparo tecidual37,58. Por exemplo, nas células da pele, os cílios primários desempenham um papel importante no controle da proliferação na cicatrização de feridas60. É amplamente conhecido que cílios defeituosos aumentam a proliferação celular durante a patogênese de diversas doenças33,56,61. Em outro exemplo, a deleção de um gene de transporte intraflagelar diferente, IFT20, em células do ducto coletor renal de camundongos resulta em proliferação e desenvolvimento de cisto que levam à doença renal cística62.