blog

Jul 07, 2023

Análise relata prevalência de nitrosamina em drogas de moléculas pequenas

Postado: 5 de junho de 2023 | Catherine Eckford (Revisão Farmacêutica Europeia) | Não

Postado: 5 de junho de 2023 | Catherine Eckford (Revisão Farmacêutica Europeia) | Nenhum comentário ainda

Os dados de um artigo sobre drogas de moléculas pequenas indicaram que as nitrosaminas em produtos farmacêuticos são provavelmente mais prevalentes do que o inicialmente esperado.

Com base em uma análise in silico de mais de 12.000 medicamentos de moléculas pequenas e impurezas de medicamentos, um artigo recente relatou que a presença de nitrosaminas em produtos farmacêuticos é provavelmente mais prevalente do que o inicialmente esperado.

No total, 40,4% dos ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) analisados ​​e 29,6% das impurezas do API foram revelados como potenciais precursores de nitrosamina. Observou-se que 41,4 por cento dos APIs e 30,2 por cento das impurezas API listadas no banco de dados do Sistema Global de Registro de Substâncias (GSRS) são potenciais precursores de nitrosamina.

Artigo: NDMA: um gatilho de recall para a indústria de desenvolvimento de medicamentos…

A recente descoberta de impurezas de nitrosamina de moléculas pequenas em medicamentos comercializados, começando com N-nitrosodimetilamina (NDMA) em lotes de Valsartan em 2018, levou a uma resposta regulatória significativa, observou o jornal. As ações regulatórias incluíram recalls de medicamentos e orientações regulatórias que exigem a reavaliação de todas as rotas sintéticas e de formulação quanto à possível presença de impurezas nitrosaminas.

Devido à ampla gama de rotas potenciais de formação de nitrosaminas, muitos IFAs e impurezas podem ser nitrosados, seja durante os estágios posteriores do processo sintético do IFA, na fabricação do produto durante o desenvolvimento do medicamento ou no produto acabado e embalado produtos.

Vários recalls de medicamentos recentes foram conduzidos devido à contaminação com tais nitrosaminas complexas derivadas de API, também chamadas de impurezas relacionadas a substâncias medicamentosas nitrosaminas (NDSRIs), por exemplo, Nitroso-Vareniclina, Nitroso-Propranolol, Nitroso-Orfenadrina e Nitroso-Quinapril.

NITROSAMINAS: Onde agora?

A maioria das estruturas identificadas por meio do fluxo de trabalho pode formar nitrosaminas relacionadas a APIs complexas (NDSRIs), afirmaram os autores. No entanto, também foram identificadas estruturas que poderiam liberar as conhecidas pequenas e potentes nitrosaminas NDMA, NDEA e outras.

Excluindo as aminas terciárias como precursoras e considerando apenas as estruturas que contêm a porção de amina secundária mais reativa, isso ainda é de 14,7 por cento e 12,8 por cento, respectivamente, de acordo com Schlingemann et al.

Motivos estruturais comuns, incluindo porções de aminas secundárias ou terciárias, estão colocando em risco classes inteiras de medicamentos essenciais, como betabloqueadores e inibidores da ECA, destacou o artigo.

Da mesma forma, existem mais nitrosaminas de nitrosaminas terciárias do que estruturas apresentando aminas terciárias. Isso ocorre porque até três nitrosaminas diferentes podem ser formadas a partir de qualquer amina terciária, dependendo de qual dos três resíduos é eliminado.

Existem mais nitrosaminas possíveis de nitrosaminas secundárias do que estruturas apresentando aminas secundárias. Isso ocorre porque algumas dessas estruturas têm mais de uma funcionalidade de amina secundária e podem ser nitrosadas em uma ou várias posições.

Ph. Eur. adota monografias gerais revisadas após a adição de parágrafo sobre N-nitrosaminas

N-nitrosamines" — European Pharmaceutical Review" data-src="https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/news/178501/ph-eur-adopts-revised-general-monographs-after-adding-para-on-n-nitrosamines/embed/#?secret=NfNxgcbf07#?secret=2S6W2gXgkO" data-secret="2S6W2gXgkO" width="500" height="282" frameborder="0" marginwidth="0" marginheight="0" scrolling="no">N-nitrosamines" — European Pharmaceutical Review" src="https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/news/178501/ph-eur-adopts-revised-general-monographs-after-adding-para-on-n-nitrosamines/embed/#?secret=NfNxgcbf07#?secret=2S6W2gXgkO" data-secret="2S6W2gXgkO" width="500" height="282" frameborder="0" marginwidth="0" marginheight="0" scrolling="no">

O fluxo de trabalho in silico identificou apenas impurezas hipotéticas e potenciais, escreveram os autores. Se eles são realmente formados em um determinado API ou medicamento depende de condições de reação adequadas definidas por, por exemplo, pH, disponibilidade de agentes nitrosantes, temperatura, formulação e tamanho de partícula. A interação de todos esses fatores é muito complexa para prever se eles permitem a formação de uma quantidade de nanogramas de nitrosamina no final do prazo de validade em uma porção que representa a dose diária máxima de um paciente.